Иммунные сигналы, инициированные хромосомной нестабильностью, приводят к метастазам

В результате сотрудничества MSK и Weill Cornell Medicine был использован подход под названием ContactTracing для прогнозирования эффекта взаимодействия между клетками в микроокружении опухоли. Сегменты внешнего кольца представляют типы клеток, а цветные линии подчеркивают взаимодействия, опосредованные лигандами и рецепторами, которые зависят от внутреннего процесса опухоли, называемого хромосомной нестабильностью. [Laughney Lab, Weill Cornell Medicine]

Новый инструмент ContactTracing позволил исследователям показать, что хроническая активация пути STING, вызванная хромосомной нестабильностью (CIN), способствует последующим изменениям в клеточной передаче сигналов. Такая перестройка нижестоящей передачи сигналов подавляет продуктивный противоопухолевый иммунитет, приводит к созданию «прометастатической опухолевой микросреды» за счет привлечения клеток, подавляющих иммунный ответ, в область внутри и вокруг опухоли и способствует метастазированию рака.

Полученные данные помогают объяснить, почему препараты-агонисты STING оказались безуспешными в клинических испытаниях у пациентов с запущенным раком, и предполагают, что многие пациенты действительно могут получить пользу от ингибиторов STING. Кроме того, полученные результаты указывают на подход, основанный на биомаркерах, который может помочь определить, каким пациентам может помочь активация STING, а каким — ингибирование STING.

Это исследование опубликовано в журнале Nature в статье «Неклеточно-автономное прогрессирование рака вследствие хромосомной нестабильности».

Путь STING запускает сильную воспалительную реакцию, которая защищает организм от чужеродных и нездоровых клеток. Но длительная активация того же пути приводит к десенсибилизации и, в конечном итоге, к перенастройке клеточной передачи сигналов, что способствует распространению рака, обнаружили исследователи.

«В лекарства, которые активируют путь STING для борьбы с раком, были вложены миллионы долларов, и до сих пор в клинических испытаниях они не показали значительной противораковой эффективности», — сказал Сэмюэл Бахум, доктор медицинских наук, помощник члена отделения онкологии человека и программа патогенеза и ассистент отделения радиационной онкологии Онкологического центра Мемориала Слоан-Кеттеринг (MSK). «В лаборатории эти препараты имели многообещающие результаты, но в одном исследовании с участием 47 пациентов только у двоих рак показал даже частичный ответ. В другом исследовании с участием более чем 100 пациентов, комбинировавших агонисты STING с другой иммунотерапией, общий уровень ответа составил 10%. Таким образом, вопрос, лежащий в основе этого исследования, заключался в следующем: «Почему они не работают, несмотря на такие многообещающие результаты в доклинических условиях?»

«[Хромосомная нестабильность] является особенностью рака, особенно рака на поздних стадиях, когда нормальный процесс деления клеток нарушается», — сказал Бахум. «Мы знали, что хромосомная нестабильность является важной движущей силой способности рака распространяться, иначе называемого метастазированием», — продолжил Бахум. «Мы обнаружили, что эффект во многом зависел от иммунной системы», — сказал он. «По сути, существует зловещее сотрудничество между раковыми клетками с хромосомной нестабильностью и иммунными клетками, и это сотрудничество обусловлено STING».

ContactTracing прогнозирует межклеточные взаимодействия и исследует, как клетки реагируют на стимулы в растущих опухолях, на основе транскриптомных данных отдельных клеток. «Это не просто еще один инструмент для документирования того, может ли тип клеток A взаимодействовать с клетками типа B», — сказала Эшли Лоуни, доктор философии, доцент кафедры физиологии и биофизики и член Института вычислительной биомедицины в Weill Cornell Medicine. «Мы изучаем, влияют ли эти взаимодействия на клетку, получающую сигнал, и если да, то как».

Ученые использовали секвенирование отдельных клеток, чтобы понять различных клеточных игроков в микроокружении опухоли. «Одним из наших наиболее важных выводов было то, что изменение уровня хромосомной нестабильности или активации STING резко меняет реакции в среде внутри и вокруг опухоли», — сказал Лоуни.

Они пишут, что перестройка «проявляется тахифилаксией интерферона I типа, избирательно следующей за STING, и соответствующим увеличением стрессовой реакции эндоплазматического ретикулума (ЭР) раковых клеток. Реверсирование CIN, истощение STING раковых клеток или ингибирование передачи сигналов на стресс ER отменяет CIN-зависимые эффекты на микроокружение опухоли и подавляет метастазирование в иммунокомпетентных, но не сильно ослабленных иммунитетах».